青蒿素:“中國神草”煉就全球抗瘧良藥
來源:科技日報 發(fā)布時間:2021-06-25 09:54:19
100多種
激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結(jié)合并使之烷基化,破壞瘧原蟲的諸多生命過程,從而殺死瘧原蟲。
這是中醫(yī)藥獻給世界的禮物,更是中藥現(xiàn)代化的生動實踐。
瘧疾,是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題之一。曾經(jīng),人們談“瘧”色變,有數(shù)字顯示,此前全世界每年約有4億人次感染瘧疾,至少有100萬人死于此病。
自20世紀70年代青蒿素問世以來,所治愈的瘧疾患者不計其數(shù)。青蒿素類抗瘧藥,成為瘧疾肆虐地區(qū)的救命藥。
背后的艱辛,唯有經(jīng)歷的人才能體會。屠呦呦,作為中國中醫(yī)科學院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任,其感受更深、付出更多。
青蒿素的發(fā)現(xiàn),挽救了數(shù)百萬人的生命。2015年,屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎;2017年,獲得國家最高科學技術(shù)獎; 2019年,獲得“共和國勛章”。在抗瘧藥物研發(fā)道路上,默默耕耘了40多個春秋,是她,讓 “小草”青蒿成為舉世聞名的“中國神草”。
然而,她卻總說:“在全球瘧疾防治的戰(zhàn)場上,個體的力量是渺小的,只有有組織有目標的大團隊作戰(zhàn)才能逐步戰(zhàn)勝瘧疾。”
確實,青蒿素是舉國體制的結(jié)果。40多年來,青蒿素、雙氫青蒿素、復方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床中得到廣泛應(yīng)用,并走出國門,最終影響了世界。
歷盡艱辛 發(fā)現(xiàn)青蒿抗瘧有效組分
屠呦呦出生于浙江寧波,16歲那年,因為患上肺結(jié)核,不得不中斷學業(yè)兩年。這次來勢洶洶的病情,也讓她萌生了“治病救人”的樸素愿望:醫(yī)藥的作用很神奇,如果我學會了,不僅可以讓自己遠離病痛,還能救治更多人。
1951年考大學前夕,屠呦呦填報了北京大學醫(yī)學院藥學系。大學畢業(yè)后,她被分配到中醫(yī)研究院中藥研究所。1959年,她參加了原衛(wèi)生部組織的“中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學習中醫(yī)班”第三期。在兩年半的脫產(chǎn)學習中,屠呦呦不僅掌握了理論知識,還參加了臨床學習,深入藥材公司,學習中藥鑒別和炮制技術(shù)。這些經(jīng)歷為她后來在中醫(yī)藥中尋得青蒿素靈感埋下伏筆。
1969年1月底,39歲的原衛(wèi)生部中醫(yī)研究院實習研究員屠呦呦,忽然接到一項秘密任務(wù)——“523”任務(wù):以課題組組長的身份,研發(fā)抗瘧疾的中草藥。正是上述經(jīng)歷,顯露了她扎實的科研功力,被委以重任。
接手任務(wù)后,屠呦呦翻閱古籍,尋找方藥,拜訪老中醫(yī),對能獲得的中藥信息,逐字逐句地抄錄。在匯集了包括植物、動物、礦物等2000余個內(nèi)服、外用方藥的基礎(chǔ)上,課題組編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。
到1971年9月初,課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個,但結(jié)果令人失望。
“我也懷疑自己的路子是不是走錯了,但我不想放棄。”屠呦呦說,只好重新埋下頭去,看醫(yī)書。
從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟總錄》再到《溫病條辨》……終于,葛洪的《肘后備急方》中關(guān)于青蒿抗瘧的記載,給黑暗中摸索的課題組一抹亮光——“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”。
為什么古人用“絞汁”?是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分?屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“我們把青蒿買來先泡,然后把葉子包起來用乙醚泡,直到編號191號提取物,才真正發(fā)現(xiàn)了有效組分。”屠呦呦說。
實驗過程繁復而冗長。1971年10月4日,191號青蒿乙醚中性提取物的動物抗瘧實驗最后出爐——對瘧原蟲的抑制率達到了100%。
科研人員以身試藥 青蒿素終問世
1972年3月,屠呦呦在“523”辦公室主持的南京中醫(yī)中藥專業(yè)組會議上,報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結(jié)果。
“523”辦公室要求,當年必須到海南臨床,看一看效果到底如何。
而191號提取物在臨床前試驗時,個別動物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題,還是藥物所致?搞毒理、藥理實驗的同事堅持:只有進行后續(xù)動物試驗、確保安全后才能上臨床。
“我是組長,我有責任第一個試藥!”為不錯過當年的臨床觀察季節(jié),屠呦呦向領(lǐng)導提交了志愿試藥報告。1972年7月,屠呦呦等3名科研人員一起住進北京東直門醫(yī)院,經(jīng)過一周的試藥觀察,未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用。
帶著青蒿的乙醚中性提取物,屠呦呦等人去往海南昌江地區(qū)進行臨床驗證。結(jié)果顯示,該藥品對當?shù)亍⒌童憛^(qū)、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果,尤其是對11例間日瘧患者,有效率達100%。
隨后,課題組的首要任務(wù)是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月,在團隊成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎(chǔ)上,鐘裕蓉采用硅膠柱分離,用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫,最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。
“獲得有效成分只是第一步,要應(yīng)用還必須先進行臨床試驗,這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶,課題組“土法上馬”:用7口老百姓用的水缸作為實驗室的常規(guī)提取容器,里面裝滿乙醚,把青蒿浸泡在里面進行提取。
設(shè)備簡陋,沒有排風系統(tǒng),更沒有防護用品,科研人員除了頭暈眼脹,還出現(xiàn)鼻子流血、皮膚過敏等癥狀,屠呦呦也出現(xiàn)了中毒性肝炎。
然而,她們并沒有止步于青蒿素。1973年,課題組還首次發(fā)現(xiàn)了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界作出的又一重要貢獻。
青蒿素類抗瘧藥,是舉國體制的成果、集體主義的結(jié)晶,也是自主創(chuàng)新的杰作。屠呦呦常強調(diào),榮譽,屬于科研團隊中的每一個人,屬于中國科學家群體。
走過近半個世紀 青蒿素研究繼續(xù)前行
如今,發(fā)現(xiàn)青蒿素已經(jīng)近半個世紀了,青蒿素和它的衍生物已走向國際抗瘧臨床,成為全球抗瘧的一線藥物。
毋庸諱言,青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒,但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性,是屠呦呦一直關(guān)心的問題,也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。
欣喜的是,2019年6月17日,屠呦呦團隊對外公布,其青蒿素抗藥性研究取得階段性進展。屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛,采用化學生物學方法,研究血紅素激活青蒿素的過程,發(fā)現(xiàn)激活的青蒿素可與瘧原蟲的100多種蛋白以共價鍵結(jié)合并使之烷基化,破壞瘧原蟲的諸多生命過程,從而殺死瘧原蟲。這個血紅素激活的多靶點學說已得到國際抗瘧學界的認同,對揭示青蒿素抗瘧的深層機理、耐藥現(xiàn)象并促進更有效的臨床用藥等意義重大。
王繼剛介紹,根據(jù)研究,青蒿素在人體內(nèi)半衰期很短,僅1至2小時,而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天,青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性,改變生活周期或暫時進入休眠狀態(tài),以規(guī)避敏感殺蟲期。同時,瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性,使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。
針對此,團隊提出了新的應(yīng)對治療方案:一是適當延長用藥時間,由3天療法增至5天或7天療法;二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。“在可預(yù)見的未來,繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應(yīng)用青蒿素聯(lián)合療法(ACT)是應(yīng)對治療失敗的最佳解決方案,也可能是唯一解決方案。”王繼剛強調(diào)。
除了青蒿素抗瘧研究之外,團隊還十分關(guān)注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌機制與抗瘧機制有異曲同工之處,即相比于正常體細胞,腫瘤細胞中血紅素的合成更加旺盛,從而激活了青蒿素或其衍生物,隨后激活的青蒿素以多靶點方式殺滅腫瘤細胞。但團隊成員表示,青蒿素的抗癌功效目前還處于基礎(chǔ)研究階段,有效不等于可以成藥。青蒿素能否成為抗癌藥,還需要大量的后續(xù)研究工作。
再就是備受關(guān)注的有關(guān)青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問題。雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展二期臨床試驗。試驗表明,青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此,團隊成員也表示,關(guān)于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理,還有待進一步研究。
責任編輯:聶臻臻
通訊員:付麗麗