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癌癥發(fā)生機制研究“缺失的拼圖”找到

來源:科技日報   發(fā)布時間:2021-07-02 10:48:03

  科技日報北京6月24日電 (實習(xí)記者張佳欣)23日在線發(fā)表于《自然》雜志上的一篇論文顯示,美國北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校和北卡羅萊納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因、導(dǎo)致癌癥發(fā)生的新機制。此次研究可為攻擊癌細胞開辟新的治療路徑。

  新研究表明,融合兩個無關(guān)基因的突變可以促進一種稱為“液—液相分離”的過程,類似于油和水混合在一起,但二者又不能完全融合的過程一樣。該過程發(fā)生在細胞核內(nèi),能夠形成具有各種物理特性的隔室,從而導(dǎo)致了急性白血病等癌癥的發(fā)生。

  為了解這一過程,研究人員對攜帶一種名為NUP98-HOXA9的常見基因融合的癌細胞進行了實驗。這種異常融合只存在于白血病患者的血細胞中。

  NUP98-HOXA9產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有無結(jié)構(gòu)的延伸部分,被稱為內(nèi)在無序區(qū)(IDR)。研究人員發(fā)現(xiàn),當(dāng)NUP98-HOXA9蛋白質(zhì)在細胞核中的濃度達到一個臨界值時,IDRs就會促進液—液相分離過程,導(dǎo)致NUP98-HOXA9變成階段性的或被分隔的狀態(tài),使得NUP98-HOXA9蛋白與DNA結(jié)合得更加緊密。結(jié)合后,在二者相分離時會產(chǎn)生一種被稱為超級增強子的獨特模式,這會讓NUP98-HOXA9融合蛋白活性更強,從而導(dǎo)致侵襲性白血病的形成。

  同時,研究人員還發(fā)現(xiàn),在液—液相分離后,NUP98-HOXA9融合蛋白可以通過創(chuàng)建染色質(zhì)環(huán)來影響基因組的三維結(jié)構(gòu)。染色質(zhì)環(huán)能幫助控制基因組哪些區(qū)域活躍,哪些區(qū)域不活躍。它能將其調(diào)節(jié)區(qū)與癌癥基因聯(lián)系起來,增加癌癥基因的表達和致命性,從而推動癌癥發(fā)展。研究人員指出,此次發(fā)現(xiàn)是由“相分離”形成染色質(zhì)環(huán)的第一個明確的證據(jù)。

  本文主要作者之一、北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院細胞生物學(xué)和生理學(xué)助理教授道格拉斯·潘斯蒂爾表示,由于在其他惡性腫瘤中也觀察到了類似的基因融合,因此,此次發(fā)現(xiàn)的新機制也可用于解釋其他類型癌癥發(fā)展的原因。

  另一位主要作者、該校生物化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)副教授格雷格·王說:“‘相分離’及其在癌癥中的作用一直是癌癥研究中一塊缺失的拼圖。”這一過程也可能影響神經(jīng)退行性疾病,如阿爾茨海默氏癥,液—液相分離可能就是造成患者大腦中斑塊積聚的部分原因。從理論上講,一種專門破壞或溶解這種相分離狀態(tài)的藥物可能成為新的療法。

責(zé)任編輯:李曉文

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