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泛冠狀病毒疫苗研發(fā)進行時 它能成為新冠終結(jié)者嗎

來源:科技日報   發(fā)布時間:2022-06-15 16:31:18

  目前,對于泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)基本都處于臨床前和臨床階段。就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣,泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)困難重重,距離上市還有相當長的一段路要走。新冠肺炎疫情暴發(fā)以來,新冠病毒(SARS-CoV-2)已經(jīng)與人類共存3年多了。這期間,新冠疫苗成為人類保護自身健康的有力武器。目前已經(jīng)上市的新冠疫苗有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗。

  不過狡猾的新冠病毒也在和我們進行著“軍備競賽”,通過不停地變異來逃避疫苗以及自然感染誘導的自然免疫力。近日,《自然綜述藥物研發(fā)》發(fā)文表示公共衛(wèi)生研究人員正在探索應對新冠病毒的長期威脅的路徑,并以流感疫苗為模型,試圖研發(fā)一種冠狀病毒通用疫苗——泛冠狀病毒疫苗,最終實現(xiàn)每年注射一次即可應對新冠病毒的未來變種,為人類提供持久保護,助力終結(jié)新冠流行。

  現(xiàn)有研發(fā)路徑很難讓疫苗做到“廣泛保護”

  雖然“泛冠狀病毒疫苗”一詞頻頻出現(xiàn)在對在研疫苗的各類報道中,但它的具體含義并不明確。天津大學生命科學學院教授王濤認為,所謂的“泛疫苗”概念應該包括3個層面。第一,它是能抵抗新冠病毒各種突變株的進階版疫苗。這類疫苗或許應該被稱為泛SARS-CoV-2變異株疫苗。第二,泛冠狀病毒疫苗應同時消除或減弱薩斯(SARS-CoV-1)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)以及新冠病毒(SARS-CoV-2)對人類的威脅。第三,對于那些本身就以更大包容性為設計目標的疫苗來說,泛冠狀病毒疫苗應有能力保護被4種導致普通感冒的季節(jié)性冠狀病毒威脅的易感人群。

  流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)項目負責人也給這種疫苗下了定義。他表示,針對交叉分支冠狀病毒對人體保護的模糊定義引發(fā)了許多“痛苦的討論”,他們最終選定了“廣泛保護”以描述任何針對多種冠狀病毒的疫苗,以及“變異株靶向”來描述下一代SARS-CoV-2疫苗。

  新冠疫苗目前有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗四種主要路線。不過,通過這些路徑來研發(fā)具有廣泛保護能力的泛冠狀病毒疫苗均存在困難。

  “滅活疫苗就是把完整的新冠病毒殺死,再注入到體內(nèi),引發(fā)體內(nèi)的免疫反應。”王濤說,按目前的標準,滅活疫苗需要病毒總蛋白每劑3—5微克。如果以滅活疫苗為“泛疫苗”線路,則需要同時把7種冠狀病毒滅活后注入體內(nèi),每種病毒3—5微克,病毒總蛋白高達21—35微克,這可能會引起較強的不良反應;如果降低病毒蛋白含量,則可能無法誘導有效的保護性免疫反應,從而無法起到免疫防護的作用。

  作為RNA病毒,新冠病毒非常多變,如果用mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗研發(fā)“泛疫苗”,都將面臨冠狀病毒突變的難題,新的突變毒株會突破原有疫苗誘導的保護性免疫。

  “這兩種疫苗都是獲得新冠病毒遺傳信息——基因序列,這些遺傳信息以脂質(zhì)體遞送(mRNA疫苗)或病毒載體遞送(腺病毒載體)方式進入人體細胞,模擬病毒感染,在細胞內(nèi)表達上述遺傳信息相關(guān)的病毒抗原,誘導機體產(chǎn)生針對上述病毒遺傳信息的細胞免疫和體液免疫,從而抑制病毒復制、清除感染。”王濤解釋,而當新冠病毒換個“馬甲”,免疫系統(tǒng)無法識別,免疫記憶細胞不能被及時激活,于是就會發(fā)生突破性感染。

  尋找新研發(fā)路徑使保護作用高效且持久

  目前科研機構(gòu)以及一些生物企業(yè)也在嘗試一些新的技術(shù)路徑,讓疫苗對抗冠狀病毒產(chǎn)生“泛”的作用。

  比如GBP511的疫苗,采用馬賽克法,利用鑲嵌的方式進行疫苗設計,以呈現(xiàn)更多抗原,應對高變異度的病毒。它以三聚體的形式展示了60份刺突蛋白受體結(jié)合域(RBD),以誘導有效的免疫應答。

  在此基礎上,杜克大學又進一步發(fā)展了馬賽克法,采用自組裝的納米顆粒技術(shù),就是把多種冠狀病毒刺突蛋白跟納米顆?;煸谝粔K,然后通過自組裝,讓病毒蛋白可以呈現(xiàn)在納米顆粒的表面,這樣納米顆粒表面可能就含有多種冠狀病毒的刺突蛋白,從而起到泛冠狀病毒疫苗的作用。

  對抗病毒,細胞免疫往往更為重要。因此有的科技公司通過自擴增的mRNA疫苗遞送刺突蛋白以及T細胞表位(T細胞受體識別的抗原表位),同時產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫,保護力更強且持續(xù)時間更長。

  “載體疫苗也可以誘導細胞免疫,目前Casper正在與Immunity Bio密切合作,以開發(fā)包含新冠病毒刺突蛋白和核衣殼(N)蛋白的雙抗原疫苗。”王濤解釋,現(xiàn)有的新冠病毒腺病毒載體疫苗只遞送刺突蛋白,而核衣殼蛋白是一種內(nèi)部RNA結(jié)合蛋白,長期以來一直被視為T細胞反應的重要靶點。通過腺病毒載體遞送刺突蛋白和核衣殼蛋白,一方面可通過刺突蛋白誘導體液免疫和細胞免疫,另一方面核衣殼蛋白可誘導細胞免疫,從而提供更廣泛的保護。

  自擴增mRNA疫苗和載體疫苗遞送刺突蛋白與核衣殼蛋白這兩種技術(shù)路徑,都可同時誘導人體產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫,使保護作用高效且持久。

  冠狀病毒疫苗變“泛”還有相當長一段路

  目前,對于泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)基本都處于臨床前和臨床階段。王濤認為,就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣,泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)困難重重,距離上市還有相當長的一段路要走。

  “對于新冠病毒來說,由于刺突蛋白在不斷變化中,原有的免疫保護作用對于突變后的新抗原會失效。”王濤說,因此必須找到穩(wěn)定抗原,但是穩(wěn)定抗原或者不是保護性抗原,或者免疫原性(能引起免疫應答的性能)較弱,不能誘導足以阻止病毒感染人體的保護性免疫反應。

  此外,如何激活有效、持續(xù)性的細胞免疫,使得細胞免疫發(fā)揮作用,這也是一個難點。

  “抗體是被動免疫制劑,可認為是疫苗的一種形式。篩選獲得抗新冠病毒人源的抗體或動物來源納米抗體,利用抗體親和力成熟技術(shù)結(jié)合計算生物學,人工改造抗體以獲得針對多種冠狀病毒的結(jié)合和中和能力,也是目前研究的熱點。”王濤表示。

  “此外,效仿流感疫苗,每年由WTO通過分析全球的數(shù)據(jù)來預測并推薦下一季流感季節(jié)使用的流感病毒疫苗毒株。”王濤說,用現(xiàn)有的疫苗技術(shù)路徑,以載體疫苗為例,理論上每年只需把流行變異毒株的mRNA片段裝入載體就可起到免疫預防作用。但是以目前我們對冠狀病毒的了解,以及技術(shù)手段,還無法準確預測冠狀病毒的突變點位以及突變方向。

  我國科學家也對泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)策略進行了積極的探索。

  中國科學院微生物研究所高福院士和嚴景華研究員合作團隊在2020年就以提前公開的形式在《細胞》上發(fā)表論文,提出了一種針對MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗設計策略。

  此項研究開創(chuàng)性地構(gòu)建MERS-CoV的二聚化RBD抗原,成功在小鼠模型中誘導產(chǎn)生高濃度的中和抗體,保護小鼠免受MERS-CoV感染,并進一步將這一疫苗設計策略推廣到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研發(fā)中,為冠狀病毒疫苗的研發(fā)提供了新的思路。

  2022年6月1日,清華大學醫(yī)學院程功實驗室與合作者在《信號轉(zhuǎn)導與靶向治療》雜志在線發(fā)表最新研究——一種針對新冠病毒奧密克戎突變流行株的“組裝式”新型納米顆粒疫苗。該疫苗將“納米顆粒”及“Fc-RBD二聚體”兩種增強免疫原性的策略有機融合,在免疫原性增強方面實現(xiàn)“1+1>2”的效果。這種納米疫苗具有自由“組裝式”的特點,可自由匹配相應疫苗關(guān)鍵抗原,尤其在應對快速突變的新冠病毒方面優(yōu)勢明顯。這個策略也為開發(fā)更加廣譜的多聯(lián)多價新冠疫苗提供新的技術(shù)平臺。(陳曦)

責任編輯:邢敏

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